Birt með leyfi Greiningarstöðvar http://www.greining.is/is/fraedsla-og-namskeid/fraedsluefni/angelman-heilkenni

Inngangur

Angelman heilkenni einkennist meðal annars af frávikum í málþroska, þroskahömlun, óstöðuleika við gang og skapferli sem einkennist af gleði og hláturmildi. Mikil breidd er í einkennum barna með Angelman heilkenni. Heilkenninu var fyrst lýst af barnalækninum Harry Angelman árið 1965 en orsök þess fannst fyrst árið 1987.

Tíðni

Talið er að eitt af hverjum 12 000 til 20 000 börnum sem fæðast sé með Angelman heilkenni. Hér á landi fæðast 4500 til 5000 börn á ári og því má ætla að á Íslandi fæðist barn með Angelman heilkenni á nokkurra ára fresti.

Orsakir

Angelman heilkenni orsakast af breytingum á erfðaefni á ákveðnu svæði á litningi númer 15 (15q11.1-q13). Þetta er meðfætt ástand sem tengist ekki aðstæðum á meðgöngu eða í fæðingu. Rannsóknir hafa sýnt að í eðlilegum taugafrumum manna og nagdýra er þetta svæði (UBE3A genið) eingöngu virkjað á þeim litningi númer 15 sem hefur erfst frá móður (genetic imprinting). Hver litningur er vanalega í tvíriti í frumunum og með því að hengja methylhóp á litninginn er genið virkjað á öðrum litningnum en ekki á hinum. Þetta gen ber upplýsingar um prótín (E6-AP) sem hefur meðal annars þýðingu varðandi taugaenda (dendritic processes) og hefur þannig áhrif á skilvirkan boðflutning milli taugafruma í heila. Einkenni Angelman heilkennis eru til komin því UBE3A genið á litningum frá móður er ekki tjáð rétt eða vantar. Algengast er að það hafi fallið út bútur úr litningi 15 frá móður (70 %). Í 3-7 % tilfella hafa báðir litningarnir erfst frá föður (uniparental disomi) og hefur einkennamyndin þá tilhneigingu til að vera vægari. Í 5-11 % tilvika hefur orðið stökkbreyting í UBE3A geninu í litningi frá móður. Það geta einnig verið önnur frávik til dæmis á því hvernig litningarnir eru virkjaðir en stundum finnst orsökin ekki. Þess má geta að ef litningur númer 15 frá föður starfar ekki eðlilega kemur fram annað heilkenni sem kallast Prader-Willi heilkenni.

Að finna nákvæma orsök heilkennisins hefur þýðingu til að geta leiðbeint varðandi barneignir en gefur einnig vitneskju um einkennamynd svo sem tilhneigingu til að fá flogaveiki, málhömlun eða yfirþyngd. Þetta getur aftur haft áhrif á val á meðferð og kennsluaðferðum. Líkurnar á því að eignast annað barn með Angelman heilkenni fara eftir því hvaða breyting á erfðaefninu liggur til grundvallar. Við úrfellingu eða ef tveir litningar númer 15 hafa erfst frá föður eru minna en 1% líkur á því að annað systkini fæðist með heilkennið. Við aðrar orsakir svo sem stökkbreytingu á UBE3A geninu geta endurtekningarlíkur verið allt að 50%. Í vissum tilfellum geta verið auknar líkur í stórfjölskyldu móður á að barn geti fæðst með Angelman heilkenni. Bent er á að leita ráðgjafar hjá erfðaráðgjafa. Hægt er að gera rannsókn á öllum þekktum genabreytingum á fósturstigi með legvatnsástungu eða fylgjusýni.

Greining

Sértæk einkenni sem benda til Angelman heilkennis koma yfirleitt ekki fram fyrr en á öðru aldursári en þau verða skýrari með árunum. Þess vegna greinast margir seint, jafnvel fyrst á fullorðinsárum. Í Noregi greinast flestir í dag á aldrinum 3 – 7 ára og er hið sérstaka skapferli eitt helsta einkennið sem leiðir til athugunar. Greining byggir á niðurstöðum nákvæmrar læknisskoðunar og á litningarannsóknum. Þar sem mismunandi litningafrávik valda heilkenninu getur þurft fleiri rannsóknaraðferðir til leitar. Í almennri litningarannsókn sjást breytingar á erfðaefninu mjög sjaldan (<1%). Ef orsökin finnst ekki getur verið erfitt að meta líkur á því að annað barn sömu foreldra fæðist með heilkennið. Þá þarf líka að meta hvort um annað heilkenni sé að ræða sérstaklega hjá yngstu börnunum svo sem Retts heilkenni, heilalömun (cerebral palsy), Lennox-Gastaut heilkenni eða úrfellingu á litningi 22. Stundum eru einhverfurófseinkenni áberandi. Til eru greiningarskilmerki sem notuð eru að staðfesta hvort um Angelman heilkenni sé að ræða ef erfðabreytingin finnst ekki með rannsóknum.

Einkenni

Meðganga og fæðing ganga yfirleitt eðlilega fyrir sig og engar stórar missmíðar á líffærum. Við fæðingu er lengd, hæð og höfuðummál yfirleitt eðlileg, hnakkinn dálítið flatur. Hjá nýburum getur verið erfitt að fá börnin til að taka brjóst því vöðvaspenna er almennt lág þó fót- og handleggir geti verið stinnari. Stundum gengur pelagjöf betur. Erfiðleikar við fæðuinntöku minnka yfirleitt á öðru aldursári.

Þroski   Seinþroski kemur yfirleitt í ljós um 6 mánaða aldur með hægum framförum í hreyfi-og félagsþroska en barnið missir ekki niður þá þroskaáfanga sem það hefur náð nema þá tímabundið í tengslum við veikindi eða flog. Börnin ná að sitja óstudd á bilinu 6 mánaða til 3 ára aldurs og fara almennt seint að ganga eða við 3-5 ára aldur. Sum ganga strax 2 ára meðan önnur ná ekki að sleppa sér. Börn með heilkennið eiga erfiðara með að læra að halda jafnvægi en jafnaldrar og eru breiðspora. Þau ganga oft með handleggina upplyfta og beygða um olnboga eins og til að ná betra jafnvægi. Samhæfingarvandi er til staðar með rykkjóttum handarhreyfingum sem gerir þær ómarkvissari. Vöðvar hafa tilhneiginu til að stífna með aldrinum og hryggskekkja er ekki óalgeng. Með tímanum hægir á vexti höfuðsins og við 2 ára aldur er höfuðið minna en hjá jafnöldum, myndrannsóknir sýna yfirleitt eðlilega uppbyggingu heilans.

Börn með Angelman heilkenni skilja yfirleitt talað mál betur en þau sjálf geta tjáð sig munnlega og flest þeirra ná ekki að læra mörg orð. Styrkleikarnir liggja meira í skilningi, sjónrænni úrvinnslu og líkamstjáningu en mállegri færni. Það skiptir miklu að fólkið sem barnið umgengst geri sér far um að skilja tjáskipti barnsins. Sum börn með Angelman heilkenni nýta sér tákn og myndir til samskipta. Börnin eru oft mjög góð í að þekkja andlit og staði þar sem þau hafa verið áður. Það er misjafnt hve mikil þroskaseinkun er hjá börnunum. Meðal annars vegna málfrávika og hreyfivanda reynist erfitt að meta vitsmunaþroska en hann mælist oft á stigi alvarlegrar þroskahömlunar. Þó er talið að vitsmunaþroski sé í raun hærri en mælist með hefðbundnum þroskaprófum. Einstaklingar með Angelman heilkenni geta alla ævi tileinkað sér nýja hluti og tekið framförum.

Skapgerð og hegðun   Börn með Angelman heilkenni sækja yfirleitt í félagsskap og eru blíð, glaðlynd og brosmild. Þau eru einnig hláturmild og bregðast oft við áreitum með því að hlæja. Fyrir mörgum árum þegar Harry Angelman lýsti einkennum barna með heilkennið líkti hann þeim við glaða strengjabrúðu (happy puppet) meðal annars vegna göngulags. Börn með heilkennið eru gjarnan mikið á hreyfingu og eru með minni einbeitingargetu en jafnaldrar og skert úthald sem lagast nokkuð með aldrinum. Hegðun getur verið erfið og þá sérstaklega ef þau eiga erfitt með að gera sig skiljanleg til dæmis ef þau eru með verki sem þau geta ekki tjáð sig um munnlega. Börn með heilkennið verða auðveldlega glöð og spennt og blaka þá gjarnan höndunum. Þau geta átt erfitt með að yfirfæra færni milli aðstæðna. Sum hafa mjög gaman að vatni, sterkum litum og hlutum sem hægt er að spegla sig í. Önnur rífa pappír í búta. Þau hafa tilhneigingu til að nudda augun en orsök þess er ekki þekkt.

Flogaveiki   Rúmlega 80% barna með Angelman heilkenni fá flogaveiki, þó er tíðnin lægri hjá börnum þar sem orsökin er ekki úrfelling. Flogaveiki kemur yfirleitt fram fyrir 3 ára aldur og getur birst á mismunandi hátt til dæmis sem störuflog eða alflog. Flogin minnka yfirleitt með árunum og geta jafnvel horfið á fullorðinsaldri. Vöðvakippir geta líkst flogum en eru ekki eiginleg flog.

Svefn   Svefntruflanir eru ekki óalgengar, oft fylgir minnkuð svefnþörf en sum börn með heilkennið þurfa einungis 3-5 tíma svefn að nóttu. Þau hafa tilhneigingu til að vakna upp og vera hress og kát sama hvenær sólarhringsins þau vakna. Svefnmynstrið hefur tilhneigingu til að batna með aldrinum.

Útlit   Sérkenni í útliti verða heldur meira áberandi með aldrinum með ljósara hári og húð en hjá systkinum. Börnin eru oft bláeygð og geta verið tileygð. Framstæð haka, breiður munnur ásamt auknu bili milli tanna er ekki óalgengt.

Skynjun   Einstaklingar með heilkennið geta átt erfitt með að meta dýpt og fjarlægð og lyfta því fótum hátt til dæmis þegar þau þau stíga yfir þröskulda eða ganga tröppur. Viðkvæmni fyrir sterku ljósi og að eiga erfitt með að aðskilja hluti í forgrunni frá munstruðum bakgrunni getur fylgt heilkenninu. Önnur frávik í skynúrvinnslu geta verið að þola illa hávær hljóð eða létta snertingu. Börnin eru sérstaklega næm í andliti og kringum munn. Þeim getur því þótt óþægilegt að láta þvo andlit eða bursta tennur. Sum eru með háan sársaukaþröskuld.

Önnur einkenni   Vélindabakflæði hjá ungbörnum er algengt og getur tengst lágri vöðvaspennu. Það getur lýst sér með tíðum uppköstum, hósta eða loftvegasýkingum. Tunga þrýstist fram í munninn og getur haft þau áhrif að barnið slefar meira fyrir vikið. Það er algengt hjá börnum með Angelman heilkenni að vilja setja alla hluti upp í munninn og að sjúga hönd eða fót er algengt á ungbarnaskeiði. Líkamlegt heilsufar er almennt ágætt hjá eldri börnum og fullorðnum með heilkennið. Einstaklingar með Angelman heilkenni svitna oft mikið við áreynslu en orsök þess er óþekkt. Kynþroski kemur á eðlilegum tíma eða er aðeins seinkaður. Talið er að frjósemi fólks með Angelman heilkenni sé eðlileg og er dæmi um að kona með Angelman heilkenni hafi eignast barn.

Meðferð

Meðferð fer eftir einkennum og er því mismunandi fyrir hvert barn um sig. Í fyrstu þarf oft að hjálpa börnum með heilkennið til ná að sjúga betur. Hægt er að meðhöndla vélindabakflæði með lyfjum. Fylgjast þarf vel með þyngd og grípa inn í ef þörf krefur til dæmis með aðstoð næringarráðgjafa, einstaka sinnum þarf tímabundið að setja slöngu í maga til að næra barnið. Talþjálfun er mjög mikilvæg til að auka tjáskipti með áherslu á óhefðbundnar tjáskiptaleiðir. Talmeinafræðingur getur einnig komið að munnörvun til að hjálpa barninu m.a. með tunguhreyfingar. Huga þarf vel að tannheilsu. Með sjúkraþjálfun er göngufærni þjálfuð og iðjuþjálfi þjálfar fínhreyfingar. Sjúkraþjálfun er einnig mikilvæg til að viðhalda teygjanleika vöðva og fyrirbyggja kreppur í liðum. Markmiðið er að barnið læri að hjálpa sér sem mest sjálft. Sumir nýta sér sjúkraþjálfun á hesti og hafa einstaklingar með Angelman heilkenni lært að synda. Mælt er með reglubundinni hreyfingu meðal annars til að fyrirbyggja hryggskekkju. Aðgerð getur stundum hjálpað til dæmis ef hásinar eru stuttar eða ef hryggskekkja er mikil. Hjálpartæki eins og göngugrind eða sérstakir stólar geta stutt við barnið.

Mælt er með  að barnið sofi í eigin herbergi og að það sé myrkvað um nætur. Stundum eru notuð lyf til að hjálpa til við svefn. Reynt er að hætta gjöf flogaveikilyfja þegar barnið eldist ef kostur er. Sérstakt mataræði (ketogenic eða low glycemic index treatment (LGIT)) hefur stundum sýnt sig að geta haft góð áhrif á flog. Lyfjagjöf getur hjálpað við hreyfiofvirkni og einbeitingarerfiðleikum. Hefðbundnar aðferðir eru notaðar ef börnin eru tileygð og hægt er að grípa inn í með skurðaðgerð. Mælt er með eftirliti hjá augnlækni. Það getur haft áhrif á augun ef börnin nudda þau mikið og er mælt með að barninu sé kennt að forðast það. Hafa ber í huga að kenna barninu viðeigandi hegðun eins og kostur er, faðmlög eiga til dæmis ekki eins vel við þegar barnið eldist. Það er mikilvægt að undirbúa barnið fyrir að flytja að heiman og þjálfa það í daglegri færni. Atferlisfræðingur getur aðstoðað varðandi hegðunarerfiðleika.

Skýr rammi og fyrirsjáanleiki skiptir miklu í skóla og heima og hefur góð áhrif á hegðun og líðan. Stundum gagnast að vinna í minni hópum í skóla og aðlaga aðstæður með tilliti til skynúrvinnsluerfiðleika. Sérkennsla og einstaklingsmiðuð nálgun í skóla er mikilvæg. Börnin þurfa mikla aðstoð í daglegu lífi og eru fjölskyldur barna með heilkennið í þörf fyrir stuðning því uppeldinu fylgir álag eins og rannsóknir hafa sýnt. Bent er á Systkinasmiðjuna (www.verumsaman.is) fyrir systkini barna með heilkennið, aðstoð sálfræðings og félagsþjónustu getur verið mikilvæg fyrir fjölskylduna. Erlendis eru starfandi stuðningsfélög þar sem gefst tækifæri til að kynnast öðrum fjölskyldum sem hafa svipaða reynslu, bent er á félagið Einstök börn (www.einstokborn.is) og Umhyggju (www.umhyggja.is). Hjá Sjónarhóli –ráðgjafarmiðstöð (www.sjonarholl.net) sem veitir stuðning foreldrum barna með sérþarfir og Leiðarljós-Stuðningsmiðstöð (www.leidarljos.is) sem sérhæfir sig í aðstoð við alvarlega langveik börn. Þverfagleg nálgun gagnast varðandi upplýsingagjöf, stuðningsúrræði, eftirlit, val á hjálpartækjum ef þörf er á og fleira.

Verið er að rannsaka möguleika á því að nota lyfjagjöf til að hafa áhrif á tjáningu UBE3A gensins hjá þeim sem hafa fengið sitt hvorn litning númer 15 frá foreldrum sínum. Markmiðið er að virkja svæðið á þeim litningi sem venjulega er óvirkur þannig að taugafrumur geti nýtt sér erfðaupplýsingar sem annars væru ekki aðgengilegar. Þessar rannsóknir hafa enn sem komið er einungis verið gerðar í tilraunum og mun framtíðin leiða í ljós hvort þessi meðferðarmöguleiki verður að raunveruleika fyrir einstaklinga með Angelman heilkenni.

Horfur

Á fullorðinsaldri hafa margir náð til dæmis að læra að klæða sig, borða með hnífapörum og gera einföld húsverk. Skapferlið einkennist yfirleitt áfram af blíðu og gleði. Kvíði getur tengst nýjum aðstæðum og fólki með heilkennið líður oft best þegar daglegt líf er í föstum skorðum. Einstaklingar með Angelman heilkenni geta búið sjálfstætt með studdri búsetu og geta náð háum aldri. Það eru mismunandi valkostir í boði varðandi íbúðarhúsnæði. Einstaklingar með Angelman heilkenni eru yfirleitt félagslyndir og þarf að hafa það í huga við val á búsetuformi á fullorðinsárum, til dæmis hjá þeim sem þurfa meiri aðstoð. Sumir vinna á vernduðum vinnustöðum eða eru í dagvistun. Fólk með Angelman heilkenni getur haft gaman af ýmiskonar tómstundum svo sem hannyrðum, tónlist, íþróttum og fleira.

Myndir og frekari lesning:
www.rarelink.is
www.angelman.no
www.angelman.dk
www.angelman.org

Á heimasíðu Greiningarstöðvar er að finna nokkrar greinar þar sem fjallað er um heilkenni. Ekki eru tök á að vera með tæmandi lýsingar á meðferðarúrræðum í þeim öllum, meðal annars þar sem möguleikar á aðstoð við barn og fjölskyldu taka stöðugt breytingum. Bent er á að í öðrum greinum á heimasíðunni kunna að vera hugmyndir eða úrræði sem gætu einnig nýst fyrir börn með Angelman heilkenni og fjölskyldur þeirra. 

Heimildir

Clinical and genetic aspects of Angelman syndrome. Charles A. Williams, Daniel J. Driscoll og fél. Genetics in Medicine, the official journal of the American College of Medical Genetics and Genomics. 2010;12:385-95.

Tekið af vef Frambu í Noregi 23.10.12: http://www.frambu.no/modules/diagnoser/diagnose.asp?iDiagnoseId=37&iPageId=15005&iCatId=595

Kynning á Angelmanheilkenni frá Greiningarstöð febrúar 2011. Slæður og fyrirlestrar samdar af Guðbjörgu Björnsdóttir, Hönnu Marteinsdóttur, Helgu Kristinsdóttir, Hrönn Björnsdóttur og Ingólfi Einarssyni.

Angelman Syndrome. Aditi I Dagli og Charles A Williams.Tekið af vef GeneReviews 030112, síðast uppfært júní 2011; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1144/

Molecular and Clinical Aspects of Angelman Syndrome. A DagliK Buiting, og CA Williams. Mol Syndromol. 2012 2: 100–112.

Tekið af vef Socialstyrelsen í Svíþjóð 09.11.12: http://www.socialstyrelsen.se/ovanligadiagnoser/angelmanssyndrom

Tekið af vef Ågrenska í Svíþjóð 09.11.12 : http://www.agrenska.se/Global/Nyhetsbrev/Sotos07.pdf

Topoisomerase inhibitors unsilence the dormant allele of Ube3a in neurons. HS Huang, JA Allen og fél. Nature 2011;481:185-189.

Exceptionally mild Angelman syndrome phenotype associated with an incomplete imprinting defect

K BrockmannR BöhmJ Bürger. Tekið af vef Journal of medical genetics 29.10.12: http://jmg.bmj.com/content/39/9/e51.full

Psychological well-being in parents of children with Angelman, Cornelia de Lange and Cri du Chat syndromes. GM Griffith, RP Hastings og fél. J Intellect Disabil Res.2011;55:397-410.

Low glycemic index treatment for seizures in Angelman syndrome. RL Thibert RL, HH Pfeifer og fél. Epilepsia. 2012; 53:1498-502

© Margrét Valdimarsdóttir, Solveig Sigurðardóttir og Ingólfur Einarsson, Greiningarstöð, janúar 2013.